狄奥多特二世逝世后，安息帝国与大夏王国的关系转差，米特里达梯一世攻占了欧克拉提德斯一世统治的大夏王国辖下的两个都区。米特里达梯一世将他的视线转向塞琉古帝国，他在前148年或前147年入侵米底亚，并攻占埃克巴坦那，这些地区已经因塞琉古帝国镇压总督提马克斯的叛乱而变得不稳。安息帝国接着征服了美索不达米亚的巴比伦尼亚，米特里达梯一世在前141年于美索不达米亚的塞琉西亚铸造了一些硬币，他又在这里举行了宣誓仪式，以示安息帝权的开始。当米特里达梯一世撤回到希尔卡尼亚的时候，他的军队已经征服了埃利迈利王国和查拉塞尼王国，并攻占了苏萨。在这个时候，安息人已将他们的疆域向东扩展至南亚次大陆西北部。